La artritis Reumatoide es una enfermedad crónica, potencialmente deformante, que afecta 1% de la población mundial. Hasta hace pocos años el tratamiento realizado para detener o retardar la progresión de la enfermedad se basaba en el uso de medicamentos que habían demostrado eficacia en la observación clínica, muchas veces de forma casual.
En los últimos años el conocimiento de la patogénesis (1-3) de esta enfermedad ha permitido conocer algunos aspectos que debemos entender para racionalizar el tratamiento.
Patogénesis de la AR
En situaciones normales existe un equilibrio entre Interleuquinas inflamatorias ) TNF alfa, IL 1, IL 6, 15, 16, 17, 18 e IFN gamma) y antiinflamatorias ( IL 4, 10,11 y 13 y antagonistas de IL-1 o TNF ). En la Artritis Reumatoide sin embargo este equilibrio se rompe a favor de las citoquinas inflamatorias (4).
La membrana sinovial inflamada contiene macrófagos y fibroblastos, y los primeros producen cantidades elevadas de TNF, y este ejerce una serie de acciones a nivel local y sistémico tales como regular la expresión de las moléculas de adhesión en las células endoteliales, aumentando el reclutamiento de células inflamatorias a sitios de inflamación. Estimulan a macrófagos, fibroblastos, condrocitos y osteoclastos dando lugar a la liberación de otros mediadores de inflamación y enzimas destructoras. El TNF y la IL 1 estimulan la proliferación de la membrana sinovial que lleva a la formación de pannus. Ambas estimulan a los Hepatocitos para liberar IL 6 y esta a su vez para aumentar la producción de proteína C reactiva ( PCR), cuya persistencia a títulos elevados se asocia a mal pronostico.
Agentes Biológicos
Este conocimiento permitió elaborar medicamentos ( agentes biológicos ) que influyan en las citoquinas que hemos visto participan en iniciar y sostener la respuesta inflamatoria en AR con el propósito que su utilización retarde o detenga la progresión de la enfermedad. Disponemos de 2 tipos de medicamentos.
a) Los que inhiben o bloquean la acción del Factor de Necrosis tumoral alfa (TNF)
b) Los que inhiben o bloquean la acción de la IL 1
-Inhibidores de TNF alfa
Como mencionábamos el TNF es producido por los macrófagos en respuesta a lipopolisacaridasa y otros tipos de estímulos celulares. Una vez liberado se une a receptores específicos que se encuentran en la superficie de la mayoría de las células del organismo. Existen 2 tipos de receptores para el TNF, el tipo I y el tipo II. Lo ideal es bloquear el receptor tipo I del TNF ( TNF-RI) cuya estimulación puede llevar a inflamación, destrucción tisular y citotoxicidad. El TNF-RII no debería afectarse porque su activación lleva a respuesta de células T, apoptosis de células T e inmunosupresión, importantes mecanismos en la defensa del huésped.
Los receptores de TNF pueden liberarse a la circulación y transformarse en receptores solubles y unirse al TNF actuando como antiinflamatorios.
Con este conocimiento se dispone en la actualidad de Infliximab y etanercept aprobados por la FDA para el tratamiento de AR, y Adalimumab en estudios de Fase III. Todos ellos fármacos anti-TNF. El infliximab es un anticuerpo monoclonal que contiene una parte murina. Se une con gran afinidad y especificidad al TNF alfa circulante y al que se produce en las membranas y de esta forma impide el efecto de este sobre las células.
La presencia de un segmento murino en infliximab hace que se desarrollen anticuerpos anti-infliximab durante el tratamiento, sin embargo la asociación con metotrexate disminuye estos anticuerpos que por otra parte no tienen trascendencia clínica.
- Anti-Interleuquina 1
El único anti-interleuquina 1 aprobado para el tratamiento de AR es el Anakinra. Su indicación actual es en pacientes que no responden a agentes anti-TNF
Experiencia Clínica:
Nuestra mayor experiencia es con Infliximab, por lo que me referiré a este de forma más amplia.
El infliximab fue estudiado en 428 pacientes con AR que no respondieron a metotrexate (5)( Estudio ATTRACT). Los pacientes tenían por lo menos 6 meses de enfermedad, 6 articulaciones dolorosas e inflamadas y por lo menos 2 de los siguientes: vsg mas de 28 mm a la hora, pcr mas 2 mg. /dl, o rigidez matinal de por lo menos 45 minutos. El Estudio tiene actualmente reportes a 2 años de seguimiento y a fines de este año se publicaran resultados a 3 años.
A las 30 semanas de tratamiento los resultados con infliximab+metotrexate fueron superiores al metotrexate solo ( 58% vs 20%) p; 0.001. Estos resultados fueron mantenidos en los reportes a 2 años de seguimiento. Uno de los aspectos mas interesantes del estudio fue el hecho que la progresión ( daño ) radiológico fue detenida en el grupo infliximab, lo que hasta cierto punto es lógico por las acciones que tiene el TNF alfa.
Existen otros estudios con Infliximab en artropatía Psoriásica, Espondilitis Anquilosante, Síndrome de Sjogren, etc que rebasan el objetivo de este articulo. En todos estos estudios los resultados son buenos
Que pacientes con AR deben recibir Infliximab?
La indicación actual del Infliximab en en aquellas AR que no han respondido a fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad incluido el metotrexate. Hay que considerar sin embargo que Uno de los objetivos del tratamiento de la AR es evitar la deformación y alterar la historia de la enfermedad. Para esto debemos actuar antes de que la enfermedad provoque daño irreversible y utilizar el o los fármacos más efectivos con el fin de lograr la remisión o la máxima mejoría. Por lo tanto el infliximab, como fármaco más efectivo en la actualidad puede ser utilizado en las AR de reciente inicio, especialmente en las formas severas ( 10 o más articulaciones comprometidas, FR positivo o PCR fuertemente elevada).
La administración de Infliximab debe hacerse siempre por vía endovenosa y su infusión toma alrededor de 2 horas. Es conveniente observar al paciente en la hora siguiente a la administración. Es preferible usarlo asociado a metotrexate a fin de reducir los anticuerpos antiinfliximab, reducir las reacciones infusionales y mejorar la eficacia terapéutica. Leflunomida y azatioprina pueden reemplazar al metotrexate. En muchos pacientes sin embargo se puede utilizar infliximab solo sin mayores inconvenientes.
Que precauciones tomar al administrar Infliximab?
Antes de iniciar tratamiento debe descartarse una Infección activa seria, especialmente Tuberculosis por lo que todo paciente debe practicarse una Rx de Tórax y PPD, los que deben ser normales.
Durante la Infusión del medicamento se pueden presentar reacciones alérgicas, cefalea o malestar las que se reducen considerablemente cuando el paciente es premedicado con algún antihistamínico y acetaminofen. En nuestra experiencia no hemos observado ninguna reacción infusional ni efectos colaterales significativos.
Cuanto tiempo Utilizar el Infliximab?
Lo ideal es utilizarlo el mayor tiempo posible ( 2-3 años o más ) siempre que sea necesario y continúe observándose eficacia. El efecto aparece tempranamente
( 3 semanas ) y persiste por lo menos a 2 años de seguimiento. Se lo utiliza de la siguiente forma: semana 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas. Uno de los inconvenientes es el costo del tratamiento.
Alternativa Terapéutica
Es conocido que el mayor daño en AR se produce en los primeros 2 años de enfermedad, por lo tanto utilizar en este tiempo un medicamento que evite probablemente el inicio, perpetuación de la inflamación y daño óseo y cartilaginoso debe ser importante. El estudio Cobra demostró que los pacientes que utilizaron corticoides al inicio del estudio ( meses ) y luego lo suspendieron y fueron manejados como cualquier AR tuvieron menos daño radiológico que quienes no lo utilizaron. El Infliximab debería tener igual o mejor comportamiento en tratamientos cortos ( Inducción ) en lo que se refiera a alterar la historia natural de la AR
Con estas consideraciones pienso que el Infliximab puede ser útil como Inductor de Remisión y que esta remisión podría ser sostenida posteriormente con otros medicamentos menos costosos ( Metotrexate o Leflunomida ). Con este propósito se pueden utilizar 4 dosis ( semana 0, 2, 6 y 10). En casos de exacerbación siempre podríamos recurrir a una nueva inducción. Esto reduce considerablemente el costo del tratamiento permitiendo que un mayor numero de pacientes acceda al tratamiento más efectivo que tenemos al momento. Esto con seguridad beneficiará a quienes lo utilicen.
Conclusiones
La AR es una enfermedad frecuente, que se asocia con alteración de calidad y cantidad de vida. El principal daño que es irreversible se produce en los primeros años de enfermedad. El tratamiento de Fondo ha demostrado mejorar calidad de vida y retardar o detener el daño radiológico. Este ultimo efecto es más importante con los agentes anti-TNF como el Infliximab.
Creemos que los anti-TNF deberían ser utilizados con mayor frecuencia de la actual porque en los actuales momentos son los más efectivos y actúan en el sitio mismo del problema. Su utilidad a largo plazo esta demostrada, pero utilizando conocimientos actuales y sentido común creemos que la utilización por cortos periodos podría beneficiar a pacientes con enfermedad severa.
Dr. Luis Zurita Gavilanes
Bibliografía
1.- Arend WP, Dayer JM, Inhibition of the production of Interleukin 1 and tumor necrosis factor alfa in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38:151-60
2.- Maini RN, Taylor PC. Anti-Cytokine therapy for rheumatoid arthritis. Annu Rev Med 2000;51: 207-29
3.- Choy EW, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflamation in rheumatoid artritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
4.- Arend WP. Cytokine imbalance in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: The role of interleukin 1 receptor antagonist. Semin Arthritis Rheum 2001;30 Supp 2:1-6
5.- Maini R, St. Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab ( chimeric anti-tumuor necrosis factor alfa monoclonal antibody) vs placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. Lancet 1999; 354: 1932-9
